新生儿单纯疱疹病毒感染

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概述 单纯疱疹病毒 中文名:新生儿单纯疱疹病毒感染

英文名:herpessimplexviralinfectionofnewborn

新生儿单纯疱疹病毒感染的发病率和死亡率都很高,发病率估计为活产婴儿的1/3000~1/20000,80%的病例为单纯疱疹病毒Ⅱ型,20%的病例为单纯疱疹病毒Ⅰ型,单纯疱疹病毒Ⅱ型通常是新生儿在出生过程中通过已感染的母亲产道时受到传播,15%的病例通过胎盘传播,以及通过医院工作人员家庭引起的在新生儿之间的医院内传播。单纯疱疹病毒感染的新生儿母亲一般在分娩时无生殖器感染的病史或症状。

病因

婴儿可在妊娠期、分娩时及产后被感染,早期感染可致自然流产,或引起发育障碍、先天畸形;中期感染可致死产;产时感染为胎儿经产道时,头皮、眼、皮肤、脐带和呼吸道直接接触而被感染;生后感染为接触病毒携带者所致。 

临床表现 皮肤表面单纯疱疹病毒 临床表现常发生在生后1~2周,但也可直到在生后4周才出现症状。感染的标志是皮肤水泡,如果不治疗,在7~10日出现进行性或更严重的疾病。但是高达45%的感染新生儿在初期无皮肤水泡,这些新生儿常有局限化的中枢神经系统疾病。可单独或同时出现的其他感染体征包括体温不稳, 嗜睡,肌张力低下,呼吸困难(呼吸暂停或 肺炎),抽搐,肝炎和弥漫性血管内凝血。

播散性疾病和内脏器官受累的新生儿有肝炎,肺炎和/或弥漫性血管内凝血,伴或不伴脑炎或皮肤病变。局限性病变的新生儿可再分成二组,第一组为脑病,表现为神经系统体征,脑脊液、淋巴细胞增多和蛋白质含量增高,伴或不伴皮肤,眼睛和口腔病变;第二组仅有皮肤,眼睛和口腔的病变,无中枢神经系统和其他器官病变的证据。

1、临床表现与诊断临床表现可分为三种类型:①全身播散型:主为内脏受侵,表现为肝炎(血清转氨酶升高或/和黄疸、肝脾肿大。肺炎(呼吸困难、紫绀)、弥散性血管内凝血(紫癜血小板减少血尿、血便)、心包炎、循环衰竭以及全身中毒症状(精神萎靡、吸乳差、呕吐、腹泻、惊厥、昏迷)等。此型可同时合并疱疹性脑炎,亦可不合并。皮肤、粘膜疱前也同样可有可无;②中枢神经系统感染型:常表现为脑膜脑炎(昏迷、抽搐、病理反射、视神经乳头水肿、囟门隆起等,脑脊液常呈病毒性感染之改变)。此型可合并皮肤、粘膜疱疹,亦可不合并;③单纯疱疹型:仅于皮肤、眼睛或口腔等处出现单纯疱疹。疱疹部位有时与分娩时先露部位有关,头位分娩者常在头部,臀位分娩者常在臀部及肛周。病变与成人同,偶可变成脓疱及大疱。皮疹可迅速剥脱而造成诊断困难。

三型中以①②型较为常见,两型可占总数的3/4以上。病死率分另为80%及30%。幸存者也常有遗有严重的中枢神经系统损害和眼睛损害(较少)。

母亲产道有疱疹或单纯疱疹病毒阳性者诊断较易。发病后皮肤、粘膜伴有典型疱疹病变者诊断也不太困难。但确诊还必须病毒学和血清学证明。对于没有皮疹的患者或皮疹非常不典型的患者则主要靠病毒学与血清学的材料。如果病毒分离阳性或/和新生儿血液中出现特异性IgM抗体,或一般抗HSV抗体在病程中有4倍以上的升高均可协助诊断。

HSV的中枢神经系统感染单独出现时诊断比较困难。既往多采取颞叶脑组织进行病毒分离或检测特异性抗原、脑脊液分离病毒或检测特异性抗原虽亦可确诊,但阳性率太低,可能由于病毒量太少。1990年开始有人应用PCR(聚合酶链反应)法扩增脑脊液中的病毒核酸,然后用特异性探针进行杂交,结果4例经脑活检或尸解证实的单纯疱疹性脑炎全部阳性,6例对照全部阴性。以后有人报告应用巢式聚合酶链反应(nestPCR),认为可以进一步提高灵敏性,值得进一步试用。

辅助检查 单纯疱疹病毒分子图 实验室检查:

HSV易从活动病变中被分离如疱疹液鼻咽、眼结膜呼吸道分泌脑脊液、尿及粪等组织培养仅需时1~3天。
脱落细胞或疱疹基底刮片细胞学检查,病变细胞增大有核内包涵体或呈多核巨细胞改变,虽阳性率可达60%~70%,但阳性改变非单纯疱疹病变所特有。近年采用单克隆或多克隆抗体染色,特异性及敏感性均较高。
HSV抗原或DNA检测如聚合酶链反应(PCR)可快速诊断血清,学检查对诊断帮助不大HSV两型间有交叉免疫反应。
并有肝病变者血清直接胆红素及转氨酶增高;脑病变者脑脊液细胞计数增高(包括红细胞、淋巴及单核细胞),蛋白质增加。但正常者不能除外本病。脑电图可呈周期性慢波、尖波或多灶性放电,多局限于颞叶CT脑扫描可见颞叶病变或脑皮质及脑室周围有低密度改变部分病例可见出血或钙化灶。

其它辅助检查

B超CT或脑电图检查常显示颅内颞叶局灶性病变;肺部X线多表现为间质性或网状颗粒状病变。

诊断

对新生儿单纯疱疹病毒感染作出快速和特异性的诊断是基础。感染可以通过人不同系列和非人类来源细胞的组织培养中分离到病毒而证实,病毒标本通常从皮肤水泡取得,口腔,眼睛和脑脊液也是产病毒的部位。在一些表现为脑病的新生儿,病毒仅能从大脑中发现。但是精确的测试(如单纯疱疹病毒PCR检测)只能在一些研究单位和特殊实验室中进行,一般在24~48小时内可在组织培养中见到细胞病理反应,确诊也可通过合适的高滴度抗血清作中和反应;用病损皮肤涂片作免疫荧光检查,特别是使用单克隆抗体和电镜检查。如果无病毒学诊断设备,用病损基底部细胞,作帕氏涂片可显示特征性组织病理学依据(多核巨细胞和核内包涵体),但这一检查的敏感性比培养差,并有假阳性出现。

治疗 治疗新生儿单纯疱疹病毒感染药物 用阿昔洛韦可降低50%的死亡率,增加10%~50%的正常发育婴儿, 阿昔洛韦的剂量为30mg(kg.d),加入一般静脉输液中,分剂每8小时给药1次,共用10~14日。需要积极的支持治疗,包括适宜的静脉输液,营养,呼吸支持,纠正异常的凝血反应和控制 惊厥, 疱疹性角膜结膜炎需要全身性使用,阿昔洛韦和同时使用局部治疗如氟尿苷。

如前所述,认为对全身性单纯疱疹病毒感染的有效药物有两种,一是阿糖腺苷,一是acyclovir。从理论上干扰素也可能有效,但尚缺乏临床应用的报告。

关于阿糖腺苷,有人(Whitley,1980)曾试用于31例新生儿单纯疱疹病毒感染,并输液时间不少于12小时。结果:全身播散性患儿:治疗组8/14(57%)病死,对照组11/13(85%)病死。幸存者中,治疗组4/6有后遗症(1例有痉挛,2例有小头、癫痫发作、痉挛、失明,1例有严重脑损伤及尿崩症),对照组中1/2有后遗症(小头、癫痫发作、失明、耳聋)。故总的看来此型的预后不好。但中枢神经系统感染型则不同,病死率治疗组仅1/10,而对照组则为3/6;后遗症治疗组为4/9(小头、癫痫发作、痉挛及失明),对照组2/3(1例偏瘫,1例小头、痉挛)。如将两型合并计算,则治疗组有7/24(29%)小儿健在,对照组仅2/19(11%)。提示,阿糖腺苷治疗确有一定好处。至于单纯疱疹型,治疗组似亦较对照组为优,两组虽均无病死者,但对照组8例中有3例,其皮肤、粘膜疱疹恢复后1年内却发生了脉络膜视网膜炎和/或神经系统损害,其中2例发展至痉挛和失明,1例发展为小并没有及痉挛。眼中未分离到病毒,也一直没有中枢神经系统感染的临床表现或脑脊液异常。提示有些单纯疱疹性中枢神经系统感染可能是亚临床型的,这些病儿以后仍可能发生神经系统损害和智力障碍,值得注意。单纯疱疹型治疗组有4例,均健在,仅1例于2岁时发生了轻度的脉络膜视网膜炎。提示,即使是单纯疱疹型患儿似亦值得进行阿糖腺苷的治疗。在整个治疗过程中,作者未观察到像成人治疗过程中的那些胃肠道及神经系统毒性反应,也未见到对骨髓、肝、肾功能影响,血红蛋白、白细胞、肌酐、尿素氮也均与对照组同。其他报告也均证实阿糖腺苷对疱疹病毒感染有较好的治疗作用,如有人(Whitley,1981)两次报告本药单纯疱疹性脑炎的效果,第一次18例,第二次75例,诊断均经脑活检病毒分离证实。治疗后1月的病死率分别为28%及33%,而对照组为70%。治疗组共存活56例,其中30例正常。16例有中度后遗症,10例有严重后遗症。

亦有人报告阿糖黄嘌呤核苷(hypoxanthinearaleinoside,ARA-R)疗效与阿糖腺苷相似,剂量也一样,而毒性较少。

关于无环鸟苷(acyclovir)目前虽未见到对先天性单纯疱疹感染疗效的报道,便对有免疫缺陷病人单纯疱疹病毒感染疗效的报道提示此药还是有希望的,如有人曾对心脏移植伴有单纯疱疹病毒感染的病人进行过对照观察,药物剂量为250mg/m2,每8小时静脉点滴一次,点滴时间为1小时,共用7天,结果,病毒均于治疗后5日内消失,病变也迅速好转,与对照组有明显差异。作者并对血清药物进行浓度测定,发现血清药物浓度高峰为4.8~40.1μm,远远超过对单纯疱疹病毒Ⅰ型及Ⅱ型的50%抑制尝试(分别为0.1及1.0μm)。也有人认为,此药还可用于单纯疱疹复发的预防。如有人对抗-HSV阳性的骨髓移植病人进行观察,10例于移植前3日开始给药,剂量及给药方法同上,共给药18日,另10例为对照。结果给药组无1例有疱疹感染,对照组则有7例。也有人报告用5%的Acyclovir油膏涂抹,对生殖器疱疹有治疗作用,可使排毒期缩短。

以上材料均提示,此药值得试用于先天性单纯疱疹的治疗。由于此药毒性很小(偶有报告可引起肾功能减退者),因此,是否可用于预防亦值得研究。例如,对于单纯疱疹病毒阳性的孕妇是否可用此药治疗(全身和/或局部),以使分娩时病毒阴转,从而避免剖腹产。

发现有耐无环鸟苷的HSV毒株,主要是脱氧胸苷激酶阴性(TK-)株,但较少见。对耐药菌株可采取联合用药,如无环鸟苷和阿糖腺苷或疱疹净联合,亦有人主张无环鸟苷并用静注免疫球蛋白(IVIG)者。

预防 新生儿单纯疱疹病毒感染 预防新生儿疱疹主要经产道感染,此外亦可生后受染(如医院内交叉感染)。如前所述,妊娠本身有时也可引起疱疹复发,故孕妇发生疱疹的机会较多。有人报告,妊娠后20周产道疱疹病毒的阳性率可达1%,相当于同年龄组非经产妇女的三倍。产道有病毒存在对新生儿的威胁很大, 新生儿受染率较高,故有人主张,凡发娩时产道有疱疹者或疱疹病毒阳性者均应进行剖腹产。如有人提出,对于疱疹病毒阳性的孕妇,由妊娠36周开始,每周分离病毒一次,然后根据分娩前的最后一次病毒分离结果决定分娩途径:如阳性即进行剖宫产,如阴性即进行正常分娩。作者认为,应用此种方法基本上可保证新生儿不受感染。作者应用此法观察了58次妊娠合并单纯疱疹感染的孕妇,共分娩60个新生儿,均未感染单纯疱疹。58次分娩中25次正常分娩,剖腹产33次(其中9次由于产科原因)。关于母亲有疱疹感染能否哺乳的问题,作者认为,只要注意隔离:穿 隔离衣,戴 手套,仔细洗手,仍可喂奶。在作者所观察的60例新生儿中,有35例为母乳喂养,其中13例母亲正有单纯疱疹感染,但新生儿均未感染。 [1]

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