非特异性间质性肺炎

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非特异性间质性肺炎 概述

非特异性间质性肺炎 美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）于2002年联合发表了间质性肺病分类共识报告，间质性肺病被统称为弥漫性实质性肺病，其中原因不明者被称为特发性间质性肺炎（idiopathicinterstitialpneumonia,IIP）。IIP又进一步分为7种临床病理类型，按发病率高低依次是：特发性肺纤维化（IPF）、非特异性间质性肺炎（non-specificinterstitialpneumonia，NSIP）、隐原性机化性肺炎、急性间质性肺炎、呼吸性细支气管炎相关间质性肺病、脱屑性间质性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎。这份共识报告不但统一了对间质性肺病的认识，而且极大推动了间质性肺病的研究进展。

在上述7种临床病理类型中，以IPF最为常见，也是临床医师最为熟悉的，其临床特征和诊断标准也比较明确。但是，同样也是临床上比较常见的NSIP，因缺乏明确的临床、影像、病理特征，ATS/ERS共识报告中建议将其暂定为一种临时性诊断，其疾病地位和转归有待进一步研究。作为病理学诊断的NSIP临床上比较常见，可见于许多不同的疾病，包括已知原因的过敏性肺炎、风湿免疫疾病等。如果原因不明，则可称为特发性NSIP。在IIP的分类中，确立NSIP这一类型，其初衷是要把一组不能归类于其他IIP类型的间质性肺炎识别出来。就像其名称所提示的那样，NSIP在临床、影像和病理方面有许多“非特异性”特征。最初有人担心NSIP会成为一种“废纸篓”诊断，凡是不能归类于其他IIP的，都会扔到NSIP的范畴内。更为复杂的是，NSIP的病理改变也可见于未知原因的IIP。例如NSIP的病理改变与IPF的病理改变（普通型间质型肺炎，UIP）常常并存，有时难以鉴别。越来越多的资料表明，准确的鉴别诊断具有重要临床意义，并不单纯是一个学术上的或语义上的争论，因为UIP/IPF的预后远不如特发性NSIP。另外，特发性NSIP的富细胞型和纤维化型预后也不同，富细胞型的预后要好。随着更多NSIP病例的发现，其疾病地位的确立，已是临床上迫切需要解决的问题了。

最近ATS的一个间质性肺病工作组发表了一份研究报告，通过大样本病例分析，得出结论认为特发性NSIP是一种独立存在的疾病（TravisWD,etal.Idiopathicnonspecificinterstitialpneumonia.ReportofanAmericanThoracicSocietyProject.AmJRespirCritCareMed,2008;177:1338-47）。

非特异性间质性肺炎 ATS组织的这项研究工作起始于2001年，工作小组通过研讨会试图回答以下4个相互关联的问题：（1）特发性NSIP是一个独立的疾病实体吗？（2）如果是，其临床、影像、和病理特征有哪些？（3）影像学和病理学在确立诊断中的作用是什么？（4）要做出特发性NSIP的诊断，哪些疾病需要除外，如何除外？

工作组邀请曾发表过特发性NSIP病例总结的作者参加研讨会并提交各自的病例资料，然后统一由呼吸科、放射科和病理科医师分别进行单独评价和多学科评价，最后形成一致的临床－影像－病理诊断（CRP诊断）。无论是在单独评价还是在多学科共识诊断中，特发性NSIP诊断的确信程度被分为以下4个等级：肯定是（definite）、很可能是（probable）、可能不是（possible）和肯定不是（definitelynot）。“肯定是”或“肯定不是”表示强烈支持或否定NSIP诊断，“很可能是”表示支持NSIP诊断，“可能不是”表示不支持NSIP诊断。工作组对得出一致CRP诊断的NSIP病例进行分析后，总结出了特发性NSIP的临床、影像和病理特征。

结果在初步收到的305例病例中，112例因肺组织标本、HRCT、或临床病史不充分、不完整、或相互矛盾而被排除。其余193例的临床、影像和病理资料符合入选标准，其中67例最终通过CRP诊断被认定为“肯定是”（17例）或“很可能是”（50例）NSIP。这67例最后诊断的确立全部符合以下3条标准：（1）外科肺活检显示NSIP病理类型（富细胞型或纤维化型）；（2）HRCT表现与NSIP一致，不符合其他疾病例如UIP或慢性过敏性肺炎的表现；（3）在诊断时没有其他慢性间质性肺病的临床特征，例如胶原血管病、药物、或吸入抗原接触史等。通过对67例病例进行分析，多学科研讨会的专家达成共识认为，特发性NSIP是一个独立的、具有特征性临床－影像－病理表现、与其他IIP不同的疾病实体。

特点

非特异性间质性肺炎 本型的确切发病率尚不清楚，估计约为36／１０万人，首由Katzenstein等(1994)提出。尔后的研究表明NSIP有着相对特异的临床和病理学表现，应该作为一个独立的病理实体看待。2000年和2002年的ATS／ＥRＳ分类都认同了特发性NSIP(1NSIP)在IIP家族中的地位。NSIP发病以中老年为主，可发生于儿童，平均年龄49岁，起病隐匿或呈亚急性经过。其病因不清，部分患者可伴有某些潜在的结缔组织疾病、有机粉尘的吸入、某些药物反应以及急性肺损伤的缓解期等。临床主要表现为渐进性呼吸困难和咳嗽。与UIP相比，大部分NSIP患者对皮质激素有较好的反应和相对较好的预后，5年内病死率为15%～２０％。

影像学特点：高分辨CT显示双肺对称性毛玻璃影或双肺肺泡腔的实变影。

NSIP的组织学特征包括不同程度的间质炎症和纤维化，具有一致性的外观。富细胞型NSIP显示轻度到中度的间质慢性炎症浸润，基本没有纤维化；纤维化型NSIP显示间质增厚，为新旧一致的纤维化，肺泡结构完整，伴不同程度的细胞炎症。

发展过程

相关药物 非特异性间质性肺炎（NSIP），IPF最初是一个侧重于临床的概念，对IPF的组织形态学分类经历了一个修正发展的过程。1975年Liebow［2］首次将IPF分为5类，即普通型(usualinterstitialpneumonia,UIP)、脱屑型(desquamativeinterstitialpneumonia,DIP)、闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎型(bronchiolitisobliteranswithinterstitialpneumonia,BIP)、淋巴细胞性间质性肺炎(lymphoidinterstitialpneumonia,LIP)和巨细胞间质性肺炎(giant-cellinterstitialpneumonia,GIP)。以后研究发现：LIP与肺淋巴组织增生免疫缺陷有关，GIP是硬金属尘肺的表现，而BIP则是现在所称的闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(bronchiolitisobliteranswithorganizingpneumonia,BOOP)，也被称为隐原性机化性肺炎(cryptogenicorganizingpneumonitis,COP)［3］。近10余年又先后提出了急性间质性肺炎(acuteinterstitialpneumonia,AIP)和非特异性间质性肺炎，以及呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病(RBILD)。1998年Katzenstein和Myers提出了新的IPF病理学分类方法，包括4个病理学类型，即UIP、DIP/RBILD、AIP和NSIP［3］。由于BOOP以小气道内肉芽机化闭塞为突出表现，故被认为不再属于IPF的范畴。然而BOOP在临床和影像学表现均不易与IPF相区别，有些作者仍把它归入IPF或与IPF一起研究［4，5］。根据Bjoraker等［6］对104例经开胸肺活检诊断的IPF病人的回顾性统计，UIP、DIP/RB-ILD、AIP、NSIP和BOOP分别占62%、10%、2%、14%和4%，其余部分为支气管炎、过敏性肺炎、慢性嗜酸性肺炎等病变。

NSIP是最近提出的一个IPF的病理学类型。事实上这源于临床实践的需要。Katzentein等发现，有一部分病人在病理学上并不符合UIP、DIP或AIP的特征，因而不能按照这三种类型来划分，于是便另分为一组并称之为“非特异性间质性肺炎”，含有不能分类的意思(nototherwisespecified)。然而越来越多的研究表明NSIP并非一个垃圾桶式的杂乱组合。这组病人有着相似的临床和病理学表现，足以与其他类型一样作为一个独立的临床病理学实体看待。

在有些文章中报道的“NISP”指的是常发生于感染了HIV病人的一种间质性肺炎［7］，其临床表现颇似卡氏肺囊虫病，但找不到导致肺炎的病原体，而且病程为自限性，无需特异性治疗。这与本文所指的NSIP不是一个概念。

病变特点

非特异性间质性肺炎的分析 主要病理学特征为肺间质不同程度的炎症和纤维化。根据其间质炎细胞的数量和纤维化的程度，Katzenstein和Fiori将NS1P分成3型：①富于细胞型，约占50%，主要表现为间质的炎症，很少或几乎无纤维化，其特点为肺泡间隔内淋巴细胞和浆细胞的混合浸润，其炎性细胞浸润的程度较UIP和DIP等其他类型的间质性肺病更为突出。与LIP相比，此型肺泡结构没有明显的破坏，浆细胞的浸润数量更为突出。间质炎症常常伴有肺泡呼吸上皮的增生。②混合型，约占40%，间质有大量的慢性炎细胞浸润和明显的胶原纤维沉着。此型与UIP不易鉴别，区别的要点是本病全肺的病变相对一致，无蜂窝肺，部分可见纤维母细胞灶，但数量很少。③纤维化型，约占10%，肺间质以致密的胶原纤维沉积为主，伴有轻微的炎症反应或者缺乏炎症。很少出现纤维母细胞灶，病变一致是不同于UIP的鉴别要点。

NSIP在病理学上主要需与UIP相鉴别。NSIP的特点为：肺泡壁明显增厚，含有不同程度的炎症与纤维化表现。病灶可呈片状分布，但最重要的特征是在病变时相上的一致性，即不同部位的病变似乎都是由发生在一个狭窄的时间段内的损伤引起的，并且共处于炎症纤维化进程中的某一阶段，在同一标本上见不到象UIP那样的新老病灶共存的现象。然而在不同病例之间，炎症与纤维化的程度和比例可能有很大差异，并可据此将病人分为3组。第1组只有细胞性炎症而几乎没有纤维化，第2组炎症与纤维化并存，第3组有致密的间质胶原沉积，只有轻度炎症并缺乏活动性纤维化表现。3组约各占50%、40%和10%。总的来说NSIP对肺泡结构的破坏较轻，即使是第3组病人也极少见到蜂窝样改变。有的病人可有BOOP样改变，但根据定义，NSIP标本中的BOOP样病灶应占总体病变的10%以下。

除了病理学上的特点以外，NSIP在临床上亦有许多特征与UIP相区别。在性别构成上，综合几组报道的121例男女比例为1∶1.2(55/66)，但在最近发表的一组研究中，23例NSIP只有1例是男性。NSIP的发病年龄亦以中老年为主，多数病人在40岁以上，但也有20岁以下发病者。比较突出的一个特点为起病方式。NSIP相对呈亚急性，从出现症状到诊断很少超过1年。Nagai等报道的31例NSIP甚至平均只花了2个月，我们的这3例入院时平均病程为4个多月，而实际上病人第一次就医的时间比这还要短得多。相比之下，UIP起病较隐袭，就诊时通常已有1～2年的病史。NSIP的临床表现除了咳嗽、呼吸困难和双下肺爆裂音以外，22%～33%的病人有发热，但杵状指很少见，为13%，这与UIP正好相反。Nagai等报道的64例UIP无一发热，66%有杵状指。本文的第2、3例病人有不同程度的低热。部分NSIP的病例还伴有可能与病因相关的因素，如结缔组织病、有机灰尘吸入以及过去急性肺损伤史。在合并结缔组织病的病例，肺部表现可先于其他系统的症状。本文第1例病人即伴有原发干燥综合征，然而呼吸系统的症状明显重于口眼部症状；第2例在发病前曾接触有机粉尘(劣质羊毛)。这些因素的存在也提示NSIP在发病机制上可能与UIP不同。

非特异性间质性肺炎底片 高分辨CT(HRCT)的应用使肺脏的影像学检查达到了次级肺小叶的水平，为间质性肺疾病的诊断提供了有力的工具。NSIP在HRCT的表现主要为成片状的磨玻璃样改变，尤以胸膜下区域明显，有时还可见到小片实变及不规则线状影、支气管血管纹理增厚及牵引性支气管扩张(tractionbronchiectasis)，而蜂窝样变则很少见。本文3例均以磨玻璃样改变为主而没有蜂窝样变。这与病理学上的肺间质炎症和肺泡壁增厚的特点是相符合的。磨玻璃样变所对应的病理学改变是肺泡间隔增厚，在未合并牵引性支气管扩张时，磨玻璃样变是反映炎症病变的可靠指标。而牵引性支气管扩张的存在则提示有纤维化的成分。根据HRCT的表现即可大致判断组织学上炎症-纤维化的比例。小片状实变影是原有气腔被细胞性或非细胞性物质占据所致。肺泡腔内泡沫细胞的积聚、或肺泡腔、肺泡管被肉芽组织充盈，以及显微镜下蜂窝样变的肺组织被粘液栓填均可产生片状实变影。UIP的HRCT表现则以不规则线状影为主，并有不同程度的蜂窝样变，病变最常累及部分为双肺基底部和胸膜下区域。

对NSIP病人的BALF检查发现细胞总数明显增多，平均(4.4～4.5)×108/L；其淋巴细胞所占比例通常明显高于UIP的病例，平均为37.7%～42.7%。本文3例的BALF淋巴细胞均升高，第2例淋巴细胞甚至占90%。最近Nagai等［4］报道，对NSIP患者BALF中T淋巴细胞亚群分析发现CD4/CD8比例明显下降，在以炎症成分为主而纤维化较少的病例中，更可降至0.3；而在UIP这一比例平均值为1.65。我们对第2、3例进行了BALF的T淋巴细胞亚群分析，结果也是CD4/CD8明显倒置，分别为0.25和0.227。这种T细胞亚群的变化颇令人感兴趣，至于它对鉴别诊断的意义以及对判断炎症程度与治疗反应等方面的价值尚有待于进一步研究。

NSIP区别于UIP的最重要的临床特点是预后明显优于后者。NSIP对皮质激素的反应良好，绝大部分病人症状能改善甚至完全缓解。本文第1例病人治疗半年后，症状、肺功能均明显改善。目前报道NSIP的死亡率为6.5%～11%以下，而且死亡的都是伴有纤维化的病例。相反UIP对皮质激素多无反应而需要加免疫抑制剂，但也疗效不佳，死亡率高达65%～75%，平均存活时间2.8～6年。长期以来的观察发现，对治疗有反应的IPF病例多为年轻患者、女性、HRCT上以磨玻璃样变为主并且肺活检为活动性炎症者。这些病例中可能有相当部分就是由NSIP构成的。

学术研讨会 绝大多数具有典型临床及HRCT表现的UIP病人不需要组织学证据就能确诊。然而，当临床与HRCT表现均不典型时，就应当争取获得组织学资料，以了解是否属于其他类型的IPF。需要指出的是，只有开胸肺活检或经胸腔镜肺活检才能提供足够的肺组织对IPF进行病理学分型。即使如此，所取组织还必须具有代表性。本文第3例病人曾经作过经纤维支气管镜肺活检，但没能提供任何鉴别诊断依据。如果病理标本取得不具代表性或标本量不够时，就有可能把一些BOOP或UIP的病人也诊为NSIP，因此诊断时应当密切结合临床及影像学表现来考虑。有时区别NSIP与BOOP比较困难，但此二者的治疗反应和预后都较好，最重要的是要与UIP区别。HRCT可用来指导取肺活检的部位，通常取受累最明显的肺叶，并且应选有炎症而纤维化较少的部位。病变轻微或者已经到纤维化终末期的部位对鉴别诊断没有帮助。

在过去，IPF是一个临床概念，因此其中包含了多种病理学类型，也就包含了临床表现上的异质性。对IPF组织形态学类型的划分则在一定程度上揭示了其异质性的原因，并加深了人们对疾病本质的认识。由于NSIP、DIP/RBILD和AIP在临床和病理学上都与UIP有明显差异，也不符合人们对IPF的一般印象，越来越多的作者倾向于将IPF这一名称保留给UIP的病例。NSIP由于其不同于UIP的临床特点，尤其是预后明显优于UIP，因此从病理学角度将NSIP与UIP明确区别有着重要的实践指导意义。在临床工作中，如遇到相对较年轻而且呈亚急性病程的IPF病人，伴有发热或其他的全身性症状，HRCT表现以片状磨玻璃样改变为主，BALF中淋巴细胞明显增多且CD4/CD8比例倒置时，则可能是一例NSIP而不是UIP。这样的病人可以通过胸肺活检或经胸腔镜肺活检明确诊断。

临床表现

非特异性间质性肺炎 一、咳嗽时偶有前胸后背痛，痰不多，曾用多种抗生素无效。起病后有眼发涩感，无发热。查体主要发现为紫绀及双中下肺爆裂音，无杵状指。血清学检查：抗核抗体(ANA)(+)，抗SSA(+)，抗SSB(+)，抗RNP(+)，类风湿因子(RF)与抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)均为阴性。口腔科检查唾液流率、腮腺造影及唇腺活检均符合干燥综合征，但眼科检查无干燥性角结膜炎。胸片示双下肺散在小斑片结节影，双下胸膜增厚。胸部高分辨CT(HRCT)见双肺下叶基底段间质纹理多，可见大片磨玻璃样影，胸膜下有小斑片状实变影及少量不规则线状影，未见蜂窝样变；双下胸膜增厚。血气分析：PaO283.7mmHg(1mmHg=0.133kPa)。肺功能检查提示限制性通气功能障碍，FVC2090ml，为预计值的51%；DLCO4.64ml·min-1mmHg-1，为预计值的49%。支气管肺泡灌洗液(BALF)检查：总细胞数1.43×109/L，巨噬细胞占46%，中性白细胞37%，淋巴细胞17%。经电视引导下胸腔镜肺活检病理学改变为：肺泡间隔增宽，有纤维母细胞及慢性炎细胞浸润，肺泡Ⅱ型上皮增生，肺泡腔内可见吞噬细胞(图1)；病理学所见符合NSIP。肺活检后开始服泼尼松30mg/d，雷公藤多甙10mg3次/d，2个月后泼尼松渐减量。半年后随诊活动后气短症状明显缓解。复查肺功能FVC3300ml，为预计值的84.5%；DLCO7.09ml·min-1.mmHg-1，为预计值的74.9%。HRCT与前比较，双肺下叶基底纹理仍重，仍有胸膜下线状影，但原有之磨玻璃样变及小斑片影基本消失。

电子显微镜镜下肺炎支原体 二、在接触劣质羊毛后出现阵发干咳，伴间断发热，10余天后出现活动后气短。当时胸片及CT发现双下肺多发斑片影。曾先后诊断为肺部感染、外源性过敏性肺泡炎与肺结核，间断用皮质激素、多种抗菌药及抗结核治疗，未再发热，但仍干咳，且活动后气短进行性加重。体格检查有紫绀，无杵状指，双下肺可闻爆裂音。入院后反复行痰细菌培养及找抗酸菌均阴性，血ANA、抗ds-DNA、抗ENA、ANCA均阴性。胸部HRCT(图2)示双肺下叶大片状磨玻璃样影，其间有小片状实变影，以胸膜下为著；双肺上叶胸膜下区可见小片状磨玻璃样改变及不规则线状影，无支气管扩张及蜂窝样改变；纵隔内可见多个小淋巴结。血气分析：安静时PaO281.4mmHg，活动2分钟后PaO255.5mmHg。肺功能检查：FVC2040ml，为预计值的63%，FEV11716ml，FEV1/FVC=84%。BALF检查：细胞总数1.92×109/L，淋巴细胞占90%，巨噬细胞和中性细胞各占5%；T淋巴细胞亚群分析CD419.4%，CD877.7%，CD4∶CD8=0.25。经电视引导下胸腔镜肺活检病理结果为非特异性间质性肺炎。

三、咳嗽以夜间为重，偶尔有少量黄粘痰，入院前1个月出现活动后气短，渐加重至上一层楼梯亦有症状，同时伴胸背持续钝痛。病程中有间断发热，无关节肌肉痛史。体格检查：轻度紫绀，无杵状指，双肺可闻爆裂音。血ANA、抗ds-DNA、RF及抗ENA均阴性。胸片示双中下肺间质纹理厚，呈磨玻璃样改变伴小斑片结节状影。HRCT(图4)见右肺中叶、左肺舌叶及双肺下叶密度增高呈磨玻璃样改变，双肺支气管血管纹理增厚，右肺中叶内侧段支气管扩张，双侧胸膜不规则增厚，纵隔内及双肺门淋巴结多发钙化。血气分析PaO261.4mmHg。BALF细胞总数1.27×109/L，淋巴细胞占32%，中性细胞占47%，巨噬细胞占21%；T淋巴细胞亚群分析：CD417.6%，CD877.7%，CD4∶CD8=0.227。经支气管肺活检(TBLB)病理所见为少许血管及破碎的支气管粘膜上皮呈急性及慢性炎。经电视引导下胸腔镜肺活检确诊为非特异性间质性肺炎。

鉴别诊断

非特异性间质性肺炎 符合入选标准的193例病例中，除了67例经CRP诊断为“肯定是”或“很可能是”NSIP外，其余的126例（“可能不是”80例、“肯定不是”46例）通过多学科CRP共识分析，排除了NSIP诊断。工作组专家重点考虑排除3种主要类别的诊断的可能性：过敏性肺炎（59例，46.8％）、UIP(28例，22.2％)、机化性肺炎（23例，18.3％）。其他相对少见的诊断还包括呼吸性细支气管炎（6例，4.8％）、弥漫性肺泡损伤（4例，3.2％）、不能进一步分类的纤维化性间质性肺炎（3例，2.4％）、气道病变（2例，1.6％）、脱屑性间质性肺炎（1例，0.8％）。

工作组专家认为，特发性NSIP与其他多种间质性肺病的临床、影像和病理学界限常常是模糊的。研讨会达成共识提出，NSIP在临床、影像和病理学方面，最容易与以下疾病重叠：（1）过敏性肺炎；（2）隐原性机化性肺炎；（3）UIP/IPF；(4)呼吸性细支气管炎相关间质性肺病。

越来越多的报道显示，NSIP是各种结缔组织病中间质性肺炎最常见的类型之一。在一些结缔组织病患者，间质性肺病是最初的临床表现，而且常常是NSIP。感染和药物毒性在病理上可表现为NSIP。另外，在经CRP诊断为亚急性或慢性过敏性肺炎的病例中，有的在外科肺活检上NSIP是唯一的或主要的形态学表现。这进一步说明了作为病理诊断的NSIP，其临床疾病的异质性；因此强调在做出特发性NSIP之前，应充分进行鉴别诊断，排除继发性NSIP。

非特异性间质性肺炎 综上所述，特发性NSIP是一种独立的疾病，其临床表现和病程不同于UIP/IPF。然而，NSIP的组织学类型也存在于多种不同的临床疾病的肺活检中，包括结缔组织病，过敏性肺炎等。特发性NSIP的诊断是一个动态过程，需要呼吸、放射和病理科医师的综合评价。特发性NSIP的预后良好，但需要更多的研究明确其适当的治疗方法和长期病程。特发性NSIP的基本特征可概括为：

1．临床表现为呼吸困难和咳嗽，病程通常为6～7个月，女性患者多见，多为不吸烟者、多发生在50岁～60岁年龄段。大多数病例肺功能显示限制性通气障碍。

2．HRCT的主要特征是：双侧、对称、主要在下肺的网状阴影，伴牵拉性支气管扩张和下叶体积减少，通常为弥漫性或胸膜下分布，但有时病变并不累及胸膜下肺组织。

3．NSIP的关键病理学特征是间质病变的一致性，显示从细胞型到纤维化型的病变过程。

4．特发性NSIP决大多数病例预后良好，5年死亡率预计低于18％。

研究方向